低能X射线术中放疗在胶质母细胞瘤治疗中的应用|【中华神外】2017年第三期“颅内肿瘤”
神外资讯【中华神外】专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是北京天坛普华医院神经外科韩小弟、吴明星、张洪俊、傅兵、马国佛、闵思明、秦舒森，首都医科大学&北京市神经外科研究所孙时斌，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科隋大立在《中华神经外科杂志》2017年第三期“颅内肿瘤”上发表的《低能X射线术中放疗在胶质母细胞瘤治疗中的应用》，欢迎阅读。
胶质母细胞是颅内恶性程度最高的胶质瘤。目前有效的治疗策略为最大程度地切除肿瘤及术后放、化疗。在有效的治疗下其中位生存期只有12～15个月[1-4]，其中90%的复发发生在原位[5]。术后外放疗一般建议始于术后2周，常用剂量为50～60 Gy。文献报道，尤其是乳腺癌[6-8]，术中放疗(intraoperative radiotherapy, IORT) 技术可以杀灭瘤床周围残留的部分肿瘤组织，在等待外放疗及化疗期间抑制肿瘤生长，同时增加了瘤床周围的放射剂量。低能X线是指在100 kv以下加速电压下产生的X线。术中光子治疗仪产生的射线为低能X线，为新型可移动的IORT设备。由于其有很好的灵活性及安全性，可应用于普通手术室，目前在临床的各个领域均有广泛应用并取得很好的临床效果，但在神经外科领域应用的安全性及临床疗效的研究很少，国内鲜见报道。本研究侧重于新诊断的胶质母细胞瘤使用低能X线IORT的安全性及临床效果，具体报道如下。
资料与方法
1. 一般资料：回顾性分析2013年2月至2015年9月在北京天坛普华医院神经外科行手术+IORT治疗10例胶质母细胞瘤患者的临床资料。排除术前已播散的病例。其中男8例，女2例；年龄19～70岁，平均年龄43.0岁；病程5 d至3年，平均2.8个月。首发症状分别为：肢体肌力下降3例，头痛3例，癫痫1例，失语1例，头晕1例，记忆力下降1例。
2. IORT方法：使用的IORT设备为术中光子治疗仪（INTRABEAM），其放射源仅为1.62 kg, 大小为17.5 cm ×11.0 cm×7.0 cm，其上有直径3.2 mm、长100 mm的中空探针，电子束 (电流40 μA) 经高压电场（50 kV）加速后撞击到探针尖端的金靶上，即产生各向同性的低能X线。采用球形施用器，直径大小从1.5 cm 开始，以0.5 cm递增到5.0 cm。手术切除后根据瘤腔的大小选择施用器的大小，施用器表面需要和瘤床组织紧密贴合(图1A)。再将施用器安装在放射源上,调整INTRBEAM支架，使放射源达到合适的位置(图1B)。选取的剂量为10 Gy/2 mm（距离施用器表面2 mm组织接受的剂量为10 Gy）。
图1. 术中放疗的方法 A.根据术腔的大小选取合适的球形施用器，球形施用器的表面要与瘤床组织紧密贴合；B.调整术中光子治疗仪（INTRBEAM）支架，使放射源到合适的位置，箭头所示为放射源。
3. 切除程度的评价方法：根据术后48 h内T1加权增强磁共振扫描确定手术切除程度。全切除：未发现异常增强；近全切除：切除程度≥90%；部分切除：切除程度＜90%；活检：取得标本未取得肿瘤减压效果。
4. 术后放、化疗：（1）分割放疗：放疗总剂量为60 Gy。（2）放疗同步化疗：替莫唑胺（75 mg/m2）42 d为一疗程。同步放、化疗结束后1个月后行辅助化疗6个疗程，替莫唑胺为28 d方案（第1～5天为150～200 mg/m2)。
5. IORI的安全性评估：伤口愈合情况；术后严重脑水肿需行减压手术治疗的情况；手术感染情况；放射性坏死发生情况。
6. 无进展生存期、总生存期：自手术日开始计算，设定30 d为1个月。统计学方法为Kaplan-Meier生存分析，使用的软件为IBM SPSS Statistics。
结 果
10例患者的肿瘤均位于幕上，手术全切除8例，近全切除2例（图2）。1例患者术后肌力下降较术前加重，其余9例患者的术前症状均改善。IORT的中位时间为18.9 min（范围为7.0～29.5 min）。其中2例为多发病灶，各病灶分别行IORT。1例术后感染的患者经抗感染治疗后痊愈。本组无伤口愈合不良的发生，无发生需要手术治疗的严重脑水肿。MRI随访显示有1例患者发生放射性坏死（发生率为10%）（表1）。本组的中位无进展生存期为9.8个月（95% CI 为2.5～17.1个月），中位总生存期为18.9个月（95% CI 为10.4～27.4个月）。
图2. 患者 男，33岁，病理诊断为胶质母细胞瘤含少枝胶质细胞瘤成分，术后患者无功能障碍 A.术前MRI T1增强示右侧丘脑占位，部分明显强化；B.右三角区入路肿瘤切除术后48h内MRI示强化部分肿瘤全部切除；C.术后4个月MRI示肿瘤无进展；D.术后9.8个月MRI示肿瘤进展。
表1. 10例患者的临床资料
讨 论
目前，胶质母细胞瘤的标准治疗方案为Stupp方案，术后2周放、化疗同步及6周期化疗，其预后较差，总生存期仅为14.6个月[4]。在术后恢复期等待辅助治疗的2周内，残留肿瘤体积可明显增长[9-10]。为防止外放疗前肿瘤负荷增大，目前采用的方法有术中化疗（如卡莫司汀贴片）及间质内放射性粒子（如Ⅰ125）治疗。卡莫司汀贴片可延长4周的生存期，但价格昂贵且在国内尚未上市[11-12]。放射性粒子治疗半衰期较长，与术后外放疗产生叠加剂量，不但增加了外放疗剂量的计算难度，而且放射性坏死的发生率高达16%～64%[13-15]；典型的例子是Chen 等[16]采用Ⅰ125粒子联合术后分割放疗（60 Gy）治疗胶质母细胞瘤，10例患者经历12次再次手术治疗，其中11次再次手术的病理结果显示为坏死但无肿瘤。可见，放射性坏死的高发生率限制了间质内放射性粒子的应用。相比之下，低能X线IORT可能是术中处理瘤腔残存肿瘤的理想选择，而且不影响术后外放射治疗，另外对手术室的防护要求也较低，加上较高能X线有更高的相对生物学效应[17]，促使临床有理由将其应用到颅内恶性肿瘤的治疗上。
低能X线IORT在肿瘤治疗方面有着广泛的应用，如乳腺癌[6-8]、直肠癌[18]等，并取得了很好的临床效果。尤其在乳腺癌领域，对于早期乳腺癌，国际多中心随机对照研究证实，单纯应用低能X线IORT（20 Gy/0 mm）控制原位复发取得了与外放疗同样的效果，而且正常组织接受剂量更少，并有更好的
乳房外形（一级证据）[15]。虽然上世纪90年代低能X线IORT最开始便应用于神经外科立体定向治疗，但其在神经外科领域应用的报道很少。Lyons等[19]报道胶质母细胞瘤经标准治疗（ST）+IORT的平均生存期与ST比较差异无统计学意义(P=0.111)；但光动力治疗 + IORT的生存期优于单纯光动力治疗的患者(分别为79 周 、39.7 周)，预示IORT对于胶质母细胞瘤的潜在疗效。
本组仅选择胶质母细胞瘤的患者，在显微镜下切除并经术中病理证实，IORT采用的剂量为10 Gy/2 mm，这一剂量是基于Kalapurakal 等[20]对14例儿童复发颅内肿瘤应用低能X线IORT的报道，该研究采用10 Gy/5 mm的放疗剂量治疗后，在6～12个月的MRI随访中有21%的肿瘤发生了放射性坏死，而采用10 Gy/2 mm的放疗剂量则耐受性良好。在本组病例中，由于低能X线具有快速衰减的特点[21]，距离施用器表面2 cm剂量已衰减至接近1 Gy，且术后2周后才开始行外放疗，所以本组病例术后未减少外放疗剂量，仍选择60 Gy的常规剂量。结果证实并未明显增加周围脑组织放射性损伤的风险，本组10例患者长期随访中仅1例患者影像学表现为放射性坏死，且无需行进一步的手术治疗。另外，本组患者中术后早期也未发现伤口愈合障碍和严重脑水肿需行减压手术治疗的病例，可见其耐受性和安全性良好。
由于首次应用，根据本组的使用经验，总结以下体会：（1）正如乳腺组织一样，脑组织富有脂肪及弹性，所以球形施用器更适用于神经外科。球形施用器直径大小从1.5 cm 开始，以0.5 cm递增到5.0 cm，基本可以满足各种大小的瘤腔。因脑组织弹性较好及低能X线的快速衰减特性，笔者建议施用器采用 “宁大勿小” 的原则，使用过程中应尽可能选用合适大小的球形施用器，使其表面与瘤腔周围组织紧密贴合。对于周围重要结构如重要引流静脉、脉络丛、视神经等组织，术中可以应用遮光片进行遮挡，以防止放射线的损伤。对于深部病例可能因皮质造瘘口过小，限制了使用合适大小的施用器，本组采取的方法是将球形施用器尽可能贴近可能存在肿瘤残留的一侧，必要时可通过术中B超来帮助确认；若周围有颅骨、大脑镰结构，则应将施用器更加贴近这些结构对侧的脑组织。（2）对于多发病例，本组采取分别逐个进行放疗的方法。本组有2例患者分别进行了2个部位的IORT，其中1例患者的2个病灶边缘最小距离为2 cm，2例患者术后均未发生严重的脑水肿，证明在多发病例中IORT采用10 Gy/2 mm的安全性。（3）本组患者年龄跨度较大（19～70岁），对于10 Gy/2mm的剂量早期均未发生术后并发症，但1例70岁的患者晚期发生了放射性坏死，提示老年患者可能存在更高的风险。（4）制定治疗计划时，建议有放疗科医生和物理师参与，尤 45 34327 45 15535 0 0 3445 0 0:00:09 0:00:04 0:00:05 3445其在随后调整放射剂量的方面。
作为初期临床应用，本组患者虽然中位总生存期为18.9个月，高于目前文献报道的单纯采用Stupp方案的患者，但本组病例较少，年龄以及肿瘤大小、位置偏差较大，且缺乏对照组，所以仍需进一步的大样本随机对照研究以确定其长期的并发症和临床疗效。
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